图1. Hyaluron的新生物制药洁净室
设计，要求两套无菌的配方/填装设
施（照片），和几个ISO 7级加工/
包装间。照片刊出得到Hyaluron的
允许。

公司总裁Shawn Kinney先生委托Paul L. Mahnen and Associates公司（Scarsdale，纽约）进行设计，Mahnen and Associates是一家具有30多年工厂设计经验的顾问公司。旗下的专业顾问为洁净室草拟了工程图表和设计图，包括从Hyaluron客户得到的设计要求和设备、人员穿过洁净室的空间的流程。施工由密歇根州Canton的Clean Air Technology公司 (www.cleanairtechnology.com)实施完成。
“在HCM生产流程是单向的，人和设备完全分开进入气闸室，” Hyaluron商业发展的代理总裁Andrea Wagner先生说，“这是cGMP的要求，但是许多填装/封口工厂并没有这种单向流程，或专用的独立气闸室，如果保护措施不合适，污染就会经常发生。”
FPR公司的Hansz表示，生物制药污染控制中最重要的环节，是工厂设计和工艺操作之间的衔接。有效的控制污染需要在工厂系统设计和操作需求两方面高度配合，并且具有适当的清洁章程。
适当的系统设计
生物制药“系统设计并不是那种所谓的‘标准’设计。这适用于高纯系统，包括气流、空气过滤和洁净室布局。”当与Mahnen and Associates公司合作进行Hyaluron工程设计时，Hansz说，他的公司设计开始时“需要从公司每一个部门选择代表进行面谈，在设计初期开始实施共同管理。” 根据设计项目日程的安排，Hansz说，比较典型的方案预计需要一周面谈，另外包括多达60名雇员。
“我们的方法是与所有人进行沟通，包括管理者到所有参与者，从而获得项目目标，进而将问题和方案解决大纲从职员反馈到管理者那里，” Hansz继续说。“我们鼓励客户这个时候把施工经理放到一边，大家都直接说出自己的想法。”
尽管通过清晰的沟通工作流程，确定了必要的环境控制问题，并不能确保生物制药洁净室一次建造成功，但是每一次质量和安全的改善，将会确保很快达成目标，从而很快建好新的工厂，保证生产不会被耽搁。
在 Hyaluron的案例里，专家提出的想法有很多来自职员和客户，形成了一个考虑周全的好设计，可以在四个月里完成任务。去年七月，无菌制造工厂完成了ISO和食品药物管理局（FDA）无菌处理测试，对它的 Inova注射器/小瓶生产线进行了确认, 这条线的生产能力是每天生产40,000个。
建成的洁净室完全符合Hyaluron的需求，设备和工人具有单向流性：单向流程可以使材料和人员分别通过。清洁区域比较靠近干净的走廊入口，比较脏的区域靠近走廊的出口。
Hyaluron设计/建造的生物制药工厂很快成功并快速确认。通过对比，可以看出其他项目被推迟的原因，是因为在设计阶段没有完全地实行FDA的cGMPs。Mackler记得有许多相似的单向流程的无菌填装洁净室，建造完成后，经验证不符合FDA的要求。“在这些情形中,” Mackler 指出，“大都是因为只是把无菌填装洁净室看成是一个简单的只需粒子计数合格的100级[ ISO 5级]洁净室，而没有认真严格确认，特别是气流方式，以确保那些暴露的产品和成份避免污染。”
设计基础
最好的方法是第一次就做对，快速和成本效率是组成设计的基础（BOD），一个公司可以将品质，竞争设计/建造同时进行。BOD是设计和建筑的描述方针，包括设计的范围、术语、概念设计和结构分析。
Mackler说，对于任务艰巨的项目, 象生物制药洁净室，一个BOD最小标准应该包括：过程描述和工艺流程图；cGMP平面图和通用的设备的安排； 列出主要的工艺设备尺寸清单，动力、电力的需求/消费； 列出工艺支持、维护设备尺寸清单 (如注射用的水)；功能性流程图 (工艺、人员、产品、材料、元件、废物、定向性和气流)；HVAC分区和房间分类, 包括微生物限定 ；在确定“工作的范围”的基础上，初步估计质量费用(±20%) ( 明确每个项目阶段的负责人)； 可实施的计划时间表 从开始到最终认证；列出适当的/可适用监管主管当局和司法权人，为工厂准备必须的验证。
只制作书面的设计标准还不够。“在整个过程中，要对承包商的工作进行评价，建立设计规格备忘录，对所有变化进行记录，以备稍后可能需要的检评。” christie补充说明。
当预算紧张的时候，Hansz劝告，“重要的一点是要符合 [FDA] 的规则，避免冲突。”在设计/计划时期期间就要考虑好随后发生的费用，从而在生产过程中可以比较好的控制。
对于Hyaluron, 精心的计划和具有预见性，使公司能够安装一个最新颖的环境监控系统, 这对目前的生物制药产品很重要，同时也为将来的扩建定好了计划 (图2)。环境系统不断地检测气流、微粒、温度、湿度和微生物。这一个系统虽然昂贵，但致关重要，可以确保我们的客户在填装或处理的时候，产品不受洁净室环境变化的影响。”Wagner说。
图2. 精心的花费计划和对将来
的发展的预期， Hyaluron安装
了一个最新颖的环境监测系统，
不断地检查气流、微粒、温度、
湿度和微生物。图片显示的是
夹墙回风。照片刊出得到
Hyaluron的允许。

Hyaluron主管同时注意到几年内的市场扩大的机会，尤其是无菌条件生产的工厂每年以11%到20%速度递增。他的目标之一是针对大规模、商业化工厂的扩建。现在，Wagner说, 三分之一的公司会增加无菌填装配套设备，将会设置冷冻干燥机，从而拥有自己的新一代Inova无菌填装小瓶。
Kinney说“我们会维持目前状况，为生产小型的商业注射器和无菌填装小瓶的用户建造过度用的现代化工厂，但是我们想要建立更大的、商业化的无菌条件生产的工厂，以适应大量无菌填装的趋势，符合未来客户的需要。”
一次性制造业
象Hyaluron这样的生物制药公司，为将来作计划，就像航行在海图上没有标注的水域里。新一代的关键工艺要求并不总是有直接的解决方案。对于 Hyaluron，所面临的问题是一次性用品生产。biobag系统的出现, 非常有利于最后产品存放、清洁、消毒程序以及混合，逐渐受到客户的欢迎，从而废除难以清洁的不锈钢槽和容器。
“当为[我们的]客户制造产品的时候 , 工厂设计只是难题的一部分，” Wagner说，“完全一次性和包含混合、掺合和填装系统的能力是大趋势。”
单用途生物工艺设备， Wagner补充说，因无菌生产市场而发展，特别是细胞培植和发酵。“在建造新工厂方面, 一个必须考虑的问题是隔离技术的优势和限制，”她说。 “隔离装置具有优点，可以限制或避免人员接触暴露的产品，但是它们很难进行清理，也不能对已有的装填设备进行改造。”
配合增加使用一次性用品和隔离装置，Wagner说，需要Hyaluron和其他公司对新的或改进了的设备制定计划，进行精心测试。“新的工厂设计必须考虑到它们所处的药品发展市场的变化，而且这些变化无疑将会影响[未来]的无菌条件生产。”
幸好，生物制药设备行业在设计阶段就把类似的这样那样的生产方面的问题考虑进去了。“消除作业人员的交叉以及产品支持设备的有效清洁能力，成为设备设计的焦点。使操作者接触的机会最小，同时具有适当的清洁和蒸汽设备设计成为最佳方案。” christie说。
Mackler认为隔离技术（限制通路障碍或RABS）以及一次性设备，都是在生物制药设备设计中要重点考虑的问题。“现在被FDA批准的隔离系统超过150个” Mackler注意到，“正确利用完善的BOD建造的无菌填装洁净室，初期投资和运行费用，与生产能力相同，但使用传统100级洁净室的设备投资相比，花费要少。”
公司在购置新的洁净设备时，也会从长期费用节省的角度考虑，选择一次性处理设备。一次性用品的安装费用低，与使用不锈钢系统相比较，除去清洁和清洁确认过程，也降低了交叉污染以及人员与生物危害物接触的几率。
随着一次性用品技术更广泛使用，”Mackler预言“如同已经经历过的隔离技术的实施一样，我们将会看到这一切对工厂设计的影响。”
持续监控
Mackler说，另一个未来需要考虑的设计，是连续监控系统，实时检测污染，并在发现污染水平影响到产品质量的之前进行修正。在FDA的推荐下，Mackler认为，在设计过程中就该建立连续监控的概念。“用一套系统设计、分析、控制整个生产过程，严格监测所有材料和工艺过程的关键质量、绩效因素，目标就是确保最终产品的质量。”
象Hyaluron这样的生物制药制造公司，也具有转向自动化的趋势，Hansz指出，旧背景引出新要求。“我们可以看到一个趋势，制造区域内人员减少，但多功能的大型支持设备增加，最终导致这些区域的人员增加，”他说，“二十或三十年以前是成功的工厂区划，如今已经不再适用。在旧的背景下，现有的设备需要革新，需要发现‘新的空间’，而且在配置工作流程平衡空间方面具有极大的压力，同时受到内部预算的限制。”
知识管理，人员培训
鉴于新兴的纳米技术，明智地使用基础设计进行计划, 实施自动化和进行全过程污染监控，是今天生物制药设备设计的基本要素。但是责任并不完全在它的承包商身上。目前先进的生物科学技术的所有方面，都迫切要求公司拥有者和关键人对他们的污染控制工厂的技术共同进行研讨。
Hyaluron承认，他们目前正面临挑战，尤其是在需要人员培训和选择下一代洁净室设备的时候。“有关新技术的广泛教育是困难的，在无菌条件生产的工厂中找到具有适当技能培训的人才更是困难，” Wagner说，“较新的技术引入，是令人兴奋的，最终也会提高使用者安全性，所以进行人员培训也是一个新挑战。”
但是 Mackler说公司拥有者，特别是他们拥有自己的洁净室，对于技术方面没有别的选择。“拥有者需要在洁净室的物理结构进行更好的教育，他们常常缺乏空气动力学和洁净室实际作用方面的知识，” Mackler提出忠告，“举例来说，[事实上]洁净室并不能使产品保持干净的；只是暴露在洁净室中的产品被污染的速度更慢一些而已。”
的确，公司拥有者如果对他们的洁净室HVAC设计有更多的理解，就可以得到更多的好处，因为洁净工厂使用HVAC技术，在效率方面的确具有挑战性。“只有少数工厂，在启动时没有任何[HVAC方面]的困难，”Mackler提出，“必须明白，不同于模块式洁净室（大多数时候不需要考虑HVAC系统），设计一个精益求精的新工厂时，应提供可预测的和可靠的控制方案，将压力、温度、相对湿度、ESD、EMI和震动等都包括在内，这些都需要有时间“拨入(dial in)”，在试运转和启动阶段，对已经安装主要的部件形成物理转化时，这一点很重要。”
测试是生物制药设备拥有者对承包商的另一个期待，但需再次重申，如果多一些自我教育，则在预防问题的发生和加速确认方面将会很有帮助。
“合格认证方面的挑战是要对工厂、动力供应和设备作一个精确的风险评估，” christie说，“决定哪些因素是直接影响产品，因此需要完整的测试；而哪些是不严格的项目，可以只进行试运转。”Mackler同时说，“拥有者需要清楚需要什么样的测试，使用什么样的标准，怎么样是合格/不合格，以及什么样的测试必须进行。”
要有先之明
最后，Mackler说，生物制药厂设计成功两个关键是正确的定义范围和广泛的早期计划。“在这个概念阶段，我们有好的机会建立设计标准和一个坚实的设计基础，所以项目将会受益于正确的预算和坚定的实行计划，”Mackler解释。通过诊断的方式在建造开始阶段，将计划危险减到最小，避免昂贵费用，以及无法预料的问题发生。
Mackler强调：“一个FDA认可的工厂设计中，必须先建立质量保证，而不能在以后追加。”